Citrato de Tamoxifeno

Citrato de Tamoxifeno, para o que é indicado e para o que serve?

Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é indicado para o tratamento do câncer de mama. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Quais as contraindicações do Citrato de Tamoxifeno?

Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) em gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido estabelecida. Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade prévia ao produto ou a qualquer um dos seus componentes. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Como usar o Citrato de Tamoxifeno?

Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os dias. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Posologia do Citrato de Tamoxifeno

Adultos (inclusive idosos)

No início da doença, recomenda-se que o tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) se estenda por não menos do que 5 anos. A duração ótima do tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) ainda não foi estabelecida. A dose diária recomendada de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é de 20 mg, em dose única diária ou fracionada em duas doses (2 comprimidos de 10 mg). Não ocorrendo resposta satisfatória após 1 ou 2 meses, deve-se aumentar a dose para 20 mg 2 vezes ao dia. Se a paciente esquecer-se de tomar o comprimido de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa), a medicação só deve ser tomada se faltar mais de 12 horas para a próxima dose.

Crianças

O uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) em crianças não é recomendado, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Citrato de Tamoxifeno?

A menos que especificado, as categorias de frequencia foram calculadas a partir do número de eventos adversos relatados em estudo de fase III realizado em 9366 mulheres no período pós menopausa com câncer de mama operável tratadas por 5 anos e, a menos que especificado, não foi contada a frequencia dentro do grupo de tratamento comparativo ou se o investigador considerou estar relacionado com a medicação em estudo.

A tabela abaixo descreve as reações adversas apresentadas com o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa):

Frequência  Sistemas  Reações adversas
Muito comum (≥ 10%) Alterações gastrointestinais Náusea
Alterações no metabolismo e nutrição Retenção de líquidos
Alterações do sistema reprodutivo e mamas Sangramento vaginal e corrimento vaginal
Alterações na pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea
Alterações vasculares Fogachos
Alterações gerais e estado do local de administração Fadiga
Comum (≥ 1 - < 10%) Alterações no sistema sanguíneo e linfático Anemia
Alterações de visão Catarata e retinopatia
Alterações no sistema imunológico Reações de hipersensibilidade
Investigações Elevação dos níveis de triglicérides
Alterações músculoesqueléticas e no tecido conjuntivo Cãibras e mialgia
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Miomas uterinos
Alterações do sistema nervoso Eventos cerebrovasculares isquêmicos, cefaleia, delírios e distúrbios sensoriais (incluindo parestesia e disgeusia)
Alterações do sistema reprodutivo e mamas Prurido vulvar, alterações endometriais (incluindo hiperplasia e pólipos)
Alterações na pele e tecidos subcutâneos Alopécia
Alterações gastrointestinais Vômito, diarreia e constipação
Alterações hepatobiliares Alterações nas enzimas hepáticas e esteatose
Múltiplo termos COS (classe de órgãos e sistemas) Eventos tromboembólicos (incluindo trombose venosa profunda, trombose microvascular e embolia pulmonar)
Incomum (≥ 0,1 - < 1%) Alterações no sistema sanguíneo e linfático Trombocitopenia e leucopenia
Alterações de visão Alterações visuais
Alterações gastrointestinais Pancreatite
Alterações no metabolismo e nutrição Hipercalemia (em pacientes com metástase óssea)
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Câncer endometrial
Alterações respiratórias, torácicas e no mediastino Pneumonite intersticial
Alterações hepatobiliares Cirrose do fígado
Rara (≥ 0,01 - < 0,1%) Alterações no sistema sanguíneo e linfático Neutropeniaa e agranolucitosea
Alterações de visão Alterações na córnea e neuropatia ópticaa
Neoplasias benigninas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Sarcoma uterino (principalmente tumores malignos mistos de Müller)a
Alterações do sistema reprodutivo e mamas Endometriosea, edema ovariano císticoa, pólipos vaginaisa e tumor Flarea
Alterações do sistema nervoso Neurite óptica
Alterações hepatobiliares Hepatite, colestasea, insuficiência hepáticaa, lesão hepatocelulara e necrose hepáticaa
Alterações na pele e tecidos subcutâneos Angioedema, síndrome de Steven Johnsona, vasculite cutâneaa, pênfigo bolhosoa e eritema multiformea
Muito rara (< 0.01%) Alterações na pele e tecidos subcutâneos Lúpus eritematoso cutâneob
Alterações congênitas, familiares e genéticas Porfiria cutânea tardiab
Complicações de procedimento, lesão e intoxicação Re-exacerbação do quadro dermatológico decorrente da radiotoxicidadeb
Esta reação adversa não foi relatada no braço do estudo com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) (n = 3094) acima referido; no entanto, foi relatada em outros estudos ou em outras fontes. A frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em 3/X, onde X representa o tamanho total da amostra (por exemplo, 3094). Isto é calculado como 3/3094 o que equivale a uma categoria de frequência "rara". b O evento não foi observado em outros estudos clínicos principais. A frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em 3/X, onde X representa o tamanho da amostra total de 13357 pacientes nos estudos clínicos principais). Isto é calculado como 3/13357 o que equivale a uma categoria de frequência "muito rara". Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Citrato de Tamoxifeno com outros remédios?

Quando Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer um aumento significativo do efeito anticoagulante. Nos casos em que a administração concomitante for iniciada, recomenda-se monitorização cuidadosa da paciente. Quando Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é usado em combinação com agentes citotóxicos, há risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos. O uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) em combinação com um inibidor da aromatase como terapia adjuvante não mostrou melhora da eficácia comparado ao Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) administrado isoladamente. A principal via de metabolismo conhecida para o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) em humanos é a desmetilação, catalisada pela enzima CYP3A4. A interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por rifampicina, mostrando uma redução nos níveis plasmáticos de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) tem sido relatada na literatura. A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com inibidores da CYP2D6 mostrando uma redução nos níveis plasmáticos do metabólito ativo do Citrato de Tamoxifeno (substância ativa), 4-hidroxi-N-desmetilcitrato de tamoxifeno (endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada a redução da eficácia de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) quando usado concomitantemente com alguns antidepressivos SSRI (por exemplo, paroxetina). Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Quais cuidados devo ter ao usar o Citrato de Tamoxifeno?

A menstruação é suprimida em uma proporção de mulheres no período pré-menopausa em tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). Foi relatado um aumento na incidência de câncer endometrial e sarcoma uterino (a maioria maligno, associado a tumores de Mullerian) associado ao tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). O mecanismo é desconhecido, mas pode estar relacionado às propriedades estrogênicas de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). Qualquer mulher recebendo ou que já tenha tomado Citrato de Tamoxifeno (substância ativa), e que relate sintomas ginecológicos anormais, especialmente sangramento vaginal, deve ser investigada de imediato. A ocorrência de segundos tumores primários em outros locais além do endométrio e da mama contralateral, foi relatada em estudos clínicos com pacientes que haviam recebido Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) como tratamento para câncer de mama. Nenhuma relação foi estabelecida e a significância clínica dessas observações não está clara. Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) pode aumentar o risco de complicações microvasculares do enxerto em cirurgias tardias de reconstrução de mama. Em um estudo clínico não controlado com 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) uma vez ao dia por até 12 meses, o volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do estudo de um ano. Apesar deste achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa), uma relação causal não foi estabelecida. Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) em gestantes, apesar de nenhuma relação causal ter sido estabelecida. As pacientes devem ser advertidas para não engravidarem durante o tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) e devem fazer uso de métodos contraceptivos de barreira ou outros não-hormonais, se forem sexualmente ativas. As mulheres em período pré-menopausa devem ser cuidadosamente examinadas antes do tratamento para excluir a gravidez. As mulheres devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto, caso elas engravidem durante o tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) ou dentro de 2 meses após o término da terapia.

Lactação

Não se sabe se Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é excretado no leite materno e, por esta razão, não é recomendado durante a lactação. A decisão entre suspender a amamentação ou descontinuar Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) deve levar em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogenicidade e Teratogenicidade

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, coelhos e macacos não demonstraram potencial teratogênico. Em modelos de desenvolvimento do trato reprodutor fetal em roedores, o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) foi associado com alterações similares àquelas causadas por estradiol, etinilestradiol, clomifeno e dietilestilbestrol (DES). Apesar da relevância clínica dessas alterações ser desconhecida, algumas delas, especialmente a adenose vaginal, são similares àquelas observadas em mulheres jovens que foram expostas ao DES in utero e que apresentam risco de 1 em 1.000 de desenvolver carcinoma de células claras de vagina ou colo uterino. Somente um pequeno número de mulheres grávidas foi exposto ao Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). Tal exposição não foi relatada como causa subsequente de adenose vaginal ou carcinoma de células claras de vagina ou colo uterino em mulheres jovens que foram expostas in utero ao Citrato de Tamoxifeno (substância ativa).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

É improvável que Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) prejudique a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, foi relatada fadiga com o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). Deve-se recomendar cautela a paciente ao dirigir veículos e operar máquinas, enquanto este sintoma persistir. Este medicamento contém lactose. Este medicamento pode causar doping. Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Qual a ação da substância Citrato de Tamoxifeno?

Resultados de Eficácia

O Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) adjuvante reduziu significativamente a recorrência do câncer de mama (p<0,00001) e aumentou a sobrevida em 10 anos (p<0,0003) quando comparado ao não tratamento (controle) em mais de 30.000 mulheres com câncer de mama inicial com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido. O tratamento demonstrou ser significativamente mais eficaz quando administrado por 5 anos do que por 1 ou 2 anos. Esses benefícios parecem ocorrer independentemente da idade, status da menopausa, dose de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) (geralmente 20 mg) e esquema de quimioterapia administrado. Em mulheres com tumor receptor de estrógeno negativo, os efeitos do Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) na recorrência da doença e sobrevida parecem ser pequenos. Entretanto, independente do status do receptor hormonal, o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) reduziu significativamente a incidência do câncer de mama contralateral (p< 0,00001) também com mais eficácia quando administrado por 5 anos (Patterson J et alBreast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374). Benefícios do tratamento com Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) no câncer de mama avançado foram demonstrados por um estudo que analisou dados de 36 publicações e mostrou que 47% das pacientes com doença receptor de estrógeno positivo e 10% das pacientes com doença receptor de estrógeno negativo apresentaram taxas de resposta objetiva (resposta completa + resposta parcial). Quando o critério de doença estável foi incluído, os resultados aumentaram para 62% e 27%, respectivamente (Patterson J et alBreast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374). Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é um trifeniletileno não-esteroide que apresenta um espectro complexo de efeitos farmacológicos, tanto antagonista quanto agonista do estrógeno, nos diferentes tecidos. Em pacientes com câncer de mama, o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) age primariamente como um antiestrogênico, em nível tumoral, prevenindo a ligação do estrógeno ao seu receptor. Em tumores mamários com receptor de estrogênio positivo/desconhecido, o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) adjuvante reduziu significativamente a recidiva da doença e aumentou a sobrevida em 10 anos, alcançando um efeito significativamente maior com 5 anos de tratamento em comparação a 1 ou 2 anos de tratamento. Esses benefícios parecem ser independentes da idade, da fase da menopausa, da dose de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) e da quimioterapia adicional. Clinicamente, sabe-se que o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) leva à redução, na ordem de 10-20%, dos níveis de colesterol total no sangue e de lipoproteínas de baixa densidade em mulheres na pósmenopausa. Adicionalmente, tem sido relatado que o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) pode manter a densidade mineral óssea em pacientes na pós-menopausa. Um estudo clínico não controlado foi realizado com um grupo heterogêneo de 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) uma vez ao dia por até 12 meses. Entre as pacientes que relataram sangramento vaginal durante o período préestudo, 62% (13 das 21 pacientes) não relataram sangramento durante o período de 6 meses e 33% (7 das 21 pacientes) relataram não ter sangramento vaginal durante todo o estudo. O volume médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do estudo de um ano. Apesar deste achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa), uma relação causal não foi estabelecida. Não há dados de segurança do uso a longo prazo em crianças. Em particular, os efeitos a longo prazo de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) no crescimento, puberdade e desenvolvimento em geral, não foram estudados.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) é absorvido rapidamente, atingindo concentrações séricas máximas em 4 a 7 horas. As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico (cerca de 300 ng/mL) são alcançadas após 4 semanas de tratamento com 40 mg diários. O Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) apresenta alta ligação proteica à albumina sérica (>99%). O metabolismo dá-se por hidroxilação, desmetilação e conjugação, originando vários metabólitos, os quais possuem perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado, contribuindo, assim, para o efeito terapêutico. A excreção ocorre principalmente através das fezes, e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 7 dias, calculada para o fármaco em si, enquanto que para o N-desmetilcitrato de tamoxifeno, o principal metabólito circulante, é de 14 dias. Em um estudo clínico no qual meninas com idades entre 2 e 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA) receberam 20 mg de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) uma vez ao dia por até 12 meses, observou-se diminuição da depuração e aumento na exposição (AUC) idade-dependente (com valores de AUC até 50% maiores nas pacientes mais jovens), comparado com adultos.

Dados de segurança pré-clínica

O Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) não demonstrou ser mutagênico em testes in vitro e in vivo. O Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) foi genotóxico em alguns testes in vitro e em testes in vivo em roedores. Tumores gonadais e hepáticos em ratos recebendo Citrato de Tamoxifeno (substância ativa) foram relatados em estudos a longo prazo. A relevância clínica desses achados não foi estabelecida. Há uma grande experiência clínica com o uso de Citrato de Tamoxifeno (substância ativa). Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Nolvadex e Nolvadex-D.